速遞：Ibrutinib治療骨髓瘤的最新研究成果

發布時間： 2018.05.31

1. 關于NF-κB

核因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)是一種重要的轉錄因子，其組成性活化存在于眾多腫瘤中，并與骨髓瘤的發生、發展、耐藥更是密切相關。

2. 經典的NF-κB通路

經典途徑激活的NF-κB主要是當細胞受到外界信號刺激后，IKKβ活化將IκB磷酸化，磷酸化的IκB隨即被泛素化并經26S蛋白酶體降解，致使NF-κB與抑制因子分離，p50/p65進入細胞核與其靶基因啟動子區的DNA序列結合從而激活基因轉錄。若抑制蛋白酶體的功能，就會讓骨髓瘤細胞不堪重負，最終崩潰和死亡。

而萬珂就是通過對蛋白酶體的抑制，從而控制經典NF-κB通路，使P50/P65無法進入細胞核，從而使骨髓瘤細胞凋亡，將骨髓瘤患者的生存提高了2-3倍。（詳見下圖）

3. 萬珂耐藥，經典通路失效

隨著萬珂的應用時間增長，其對蛋白酶體的抑制能夠促進IκB經自噬途徑降解，從而激活NF-κB，這導致了MM細胞對硼替佐米的耐藥性增強。(PLoS One. 2012;7(2):e32584.)

可以看見，當IκB經自噬途徑降解后，P65的磷酸化最為關鍵，若P65成功磷酸化后，p50/p65就將進入細胞核激活基因轉錄。因此，當萬珂完全耐藥時，如何對非經典通路進行抑制成為一個治療的方法。

Ibrutinib對P65磷酸化具有抑制作用已經在很多的相關研究中發表。主要的國內外研究有：

1、J. MacEwan (University of East Anglia)

原文：Specifically, ibrutinib blocks the phosphorylation of serine-536 of the p65 subunit of NF-κB, preventing its nuclear translocation.

2.天津市腫瘤醫院王亞非教授

原文：Ibrutinib markedly inhibited basal p65 and IkBa phosphorylation in U266 cells compared to LP-1 cells. These observations suggest that
ibrutinib downregulates miR-21 by inhibiting the
NF- kB pathway.

此外，上海長海醫院呂書晴教授也曾進行過同樣的研究，結果和前述兩者相同。從這些報道來看，Ibrutinib確實能夠抑制P65磷酸化，從而抑制p50/p65進入細胞核激活基因轉錄。從這個角度看，Ibrutinib能夠對萬珂耐藥后的非經典NF-κB通路進行抑制，從而達到治療MM的作用。

1、ibrutinib+dexamethasone for RRMM

伊布替尼+地米對于復發難治患者的治療早在2015年的ASH會議上就做了初次報告，今年2月13日，British Journal of Haematology進行了正式研究結果的發布。

患者：復發難治MM患者（平均治療線數3.5）

分為四組：

Cohort1 (n=13): Ibr 420mg/d;

Cohort2 (n=18):

Ibr 420mg/d+Dex 40mg/wk;

Cohort3 (n=18): Ibr 840mg/d;

Cohort4 (n=43):

Ibr 840mg/d+Dex 40mg/wk

在之前治療中，接近100%的患者均已經使用過蛋白酶體抑制劑（萬珂類）及免疫調節劑（來那度胺類），接近60%的患者對萬珂及來那度胺耐藥。

結果來看，對于這組難治的患者來說，僅應用ID方案，還是起到了一定的療效。尤其是Cohort4，患者的中位PFS達到4.6個月，臨床獲益率（CBR）達到28%。

本文作者，哈佛醫學院Richardson教授認為伊布替尼+地米展現出對此類難治患者較為顯著的療效，支持其加入組合方案進行更深入的研究：

原文：I+D produced notable responses in this heavily pretreated population. The encouraging efficacy supports its further evaluation as part of combination treatment.

2、ibrutinib+carfilzomib/Dex for RRMM

4月3日，leukemia&lymphoma上也發表了Ibrutinib+carfilzomib/Dex的1期研究，42入組患者在本次治療前中位治療線數為3，其中接近75%的患者對萬珂和來那度胺耐藥。

總結：

1、萬珂對蛋白酶體的抑制能夠促進IκB經自噬途徑降解，促進P65磷酸化。NF-κB隨之進入細胞核激活基因轉錄，導致經典路徑轉換，萬珂耐藥發生。

2、國內外研究顯示Ibrutinib可以通過抑制P65磷酸化從而抑制IkB自噬途徑對NF-kB的激活。

3、臨床研究顯示，Ibrutinib 840mg/d能夠對復發難治的MM患者具有較為不錯的療效，聯合蛋白酶體抑制劑使用，能夠獲得更好的療效，萬珂耐藥的患者效果更佳。