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                    優化周期療法對Frail骨髓瘤患者的意義

                    發布時間:  2018.05.31




                    >75歲的高齡骨髓瘤患者往往比一般患者的治療更為復雜。大多數高齡骨髓瘤患者往往身體狀況較差,生活無法自己,心臟、腎臟等器官合并癥狀多。尤其明顯的影響是身體素質變差,往往無法承受標準的化療方案。
                    「Frail」“脆弱”這個詞用來形容這些高齡MM患者非常恰當,骨髓瘤正大口大口蠶食掉他們抵抗病魔的能量。在身體受制的情況下,Frail患者通常只能應用2藥方案進行治療,那我們如何優化治療周期以達到更好的治療目的呢?


                    對于Frail患者而言,兩藥的治療方案已經得到了充分的共識,但除了在藥物應用數量上,治療的周期也需要得到我們的共識。

                    固定周期治療(FDT)vs 持續治療(CT),第一次提出是在2015年的JCO上,Palumbo第一次進行了兩者的對比(FDT:9個療程,CT:持續治療到進展),并且提出了PFS2的概念(J Clin Oncol. 2015 Oct 20; 33(30): 3459-66)。在該研究中發現,CT能夠延長患者的PFS2,若以PFS2作為一個可以預見的目標的話,CT方案是具有價值的(見下圖)。


                    但隨著疾病分層,個性化治療的深入,患者也要根據不同的情況(包括意愿)來決定治療的方法。在本屆ASH上,Heinz Ludwig教授對FDT與CT方案進行了比較,發現對于Frail的患者而言,不論是患者意愿還是治療效果,持續治療(CT)的療效均不如固定周期治療(FDT)。

                    這個結論對于幾大研究結果的解讀確實給予了一定的理論依據。如2012年新英格蘭雜志發表的Palumbo“Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma.” (N Engl J Med. 2012 Jul 19;367(3):285.) 一文中,將65歲不適合移植的患者分為三組,一組采用MPR-R(馬法蘭+強的松+來那度胺-來那度胺持續治療到疾病進展),另兩組僅采用9個療程的MPR及MP方案進行治療,隨后用安慰劑進行持續治療。結果在75歲以上Frail 患者的亞組分析中發現,使用持續治療的MPR-R方案的患者,其中位PFS與僅使用9個療程的MPR或MP方案的患者并無統計學差異,分別為19個月,12個月以及15個月。

                    而First研究同樣如此,對于75歲以上的患者,應用CT治療方式的Rd持續治療的患者,相較FDT治療方式的Rd18(應用18個療程)的患者,其中位PFS并無統計學差異,分別為21.2個月和19.4個月。

                    從多方面研究結合來看,對于75歲以上Frail的患者,持續治療的效果看來確實并未給患者帶來更大的獲益。那究竟如何治療能夠獲益呢?

                    持續治療(CT)方案經過這幾年的治療探索,CT方案已經分為了三類(下圖):

                    NO.1 傳統意義上的持續治療,一種方案從誘導階段到維持階段一直應用,直到患者疾病進展

                    NO.2 改進意義上的持續治療,患者初始誘導治療為一種方案,隨后維持治療階段更換另一種方案

                    NO.3 短期意義上的持續治療,在上述兩種治療方式的基礎上,縮短維持治療的時間,通常在1-2年,這種治療方案在2016年ASH會議上被推薦用在FISH高危需要萬珂維持的患者。


                    那問題來了,若持續治療(CT)方案無效,那是否就使用固定周期治療(如固定在9個療程)?

                    這里就有一種矛盾存在的問題,因為對于Frail的老年患者而言,大型meta分析結果顯示,停止治療是影響到老年患者的最終生存的因素之一。(Haematologica 2013; 98(6): 980-987

                    這里就提出一個優化周期治療的概念,也就是應用藥物本身不需要持續使用的特性,進行一個合理的配置,讓患者在能夠周期化治療的同時也能夠不中斷治療。



                    而在國內,這樣的方案在現在的中國僅有萬珂1針/2周的維持方案可以實現。在國際上,Palumbo教授已經在2016年的研究中得到了實現(Palumbo, et al. Leukemia, 8 March 2016)。

                    在研究中,患者在9個療程誘導之后,采用2周1針的萬珂進行維持直到疾病進展,也就是我們提到的優化周期療法,結果現在,在Frail的患者應用后,其中位PFS達到37.7個月,遠遠高于在前文提到的應用Rd方案First研究中75歲以上患者的20個月左右的PFS。

                    上海第九人民醫院朱琦教授團隊的經驗也顯示,優化周期療法能讓Frail的患者的>VGPR的療效率達到59%,中位PFS達到21.4個月(應用1.6mg/m2 d1,8的后續維持方案;Indian J Hematol Blood Transfus. 2017 Mar;33(1):22-30.


                    也由此可見,應用萬珂的特性實現優化周期療法對于>75歲以上的Frail患者在現階段的治療獲益是相對更大的,與此同時也期待未來更多具有相同特性的藥物上市。

                    老年患者認知的問題之前并未太困擾我們,因為在一般的理解下,認知損害/障礙的患者其一般生存期較正常認知患者短,主要原因在其不遵醫囑,較難溝通等因素有關。但最近JAMA ONCO發表了一篇針對420例平均年齡達到79.8歲的血液腫瘤患者關于認知損害與患者生存的研究,結果顯示若有認知損害的75歲以上Frail患者,即便接受相同的治療,其生存依然低于正常認知的患者。(JAMA Oncol. doi:10.1001/ jamaoncol.2017.5674\u000bPublished online March 1, 2018.

                    這就告知我們對于>75歲Frail的骨髓瘤患者的藥物選擇方面也得必須注意藥物對認知損害的影響,幸運的是這類患者僅用兩藥治療,相對而言藥物的選擇面較小?,F階段而言,也就萬珂和來那度胺兩種藥物。

                    那這兩種藥物是否會造成認知損害呢。首先看來那度胺,在2013年就有文獻顯示來那度胺會造成左側顳葉低灌注,造成患者的認知障礙

                    那萬珂呢,在pubmed并未查到有認知損害的問題,相反在2010年在IF5.19分的J Neurotrauma雜志上發表了萬珂對于創傷性腦損傷是有效的神經保護劑。

                    從認知損害的角度來看,萬珂對于>75歲的患者,或許是個更優的選擇,未來對于這方面的研究可以繼續深入下去。

                    總結:

                    1、對于>75歲的Frail骨髓瘤患者而言,兩藥的治療方案已經成為了共識;

                    2、優化周期療法是>75歲Frail骨髓瘤患者的較好的治療方式,應用萬珂藥物本身的特性,采用1針/2周的維持方法更有利于此類患者的治療;

                    3、>75歲以上的Frail骨髓瘤患者,其認知損害的情況也需要考慮進治療方案中,相對有文獻報道會產生認知障礙的來那度胺你,選擇萬珂的治療方案或許更為適合。








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